Insulinorresistencia, niveles de PCSK9 y transporte reverso de ésteres de colesterol desde macrófagos a partículas HLD en pacientes con lupus eritematoso sistémico

Resumen

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad reumática autoinmune de carácter multisistémico. El riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con LES se ha descrito con una frecuencia superior comparada con la población general, llegando a ser incluso del doble. Este incremento de la morbimortalidad cardiovascular parece estar claramente relacionado con el desarrollo prematuro de una aterosclerosis acelerada. En los últimos años la ECV ha desplazado a las infecciones como primera causa de mortalidad en estos pacientes. Se postula que factores específicos del LES proinflamatorios sean responsables de la alteración de la homeostasis del colesterol y de la aterosclerosis acelerada. El transporte reverso de ésteres de colesterol (TRHDLc) es la capacidad del colesterol HDL de transportar colesterol LDL proveniente de los macrófagos hacia el hígado para su posterior eliminación fecal, lo que disminuiría los niveles séricos. El TRHDLc se ha asociado a ECV en la población general y está alterado en pacientes con LES. En este transporte reverso participa PCSK9 (Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9), que regula el metabolismo del colesterol mediante la degradación de receptores de LDL. El resultado es que se dispone de menos receptores de las LDL en las superficies de los hepatocitos para retirar el colesterol LDL del plasma sanguíneo, por lo que los niveles plasmáticos de LDL aumentan. Se ha visto asociación entre los niveles de PCSK9 y la ECV en población general y en pacientes con enfermedades inflamatorias. La resistencia insulínica (RI) es un estado en el que una concentración alta de insulina se relaciona con una respuesta inadecuada de la glucosa con niveles normales o altos de glucemia (pérdida de la respuesta fisiológica de los tejidos periféricos a la acción de la insulina). Teniendo en cuenta la acción de la insulina en los distintos tejidos, la RI se relaciona con niveles elevados de glucosa y ácidos grasos libres. Se ha visto relación entre RI y disfunción microvascular como manifestación precoz de aterosclerosis en población general, y se ha visto cierta correlación entre los estados inflamatorios crónicos y la RI. Los cambios metabólicos que ejerce la RI pueden contribuir al desarrollo de aterosclerosis acelerada y una mayor incidencia de cardiopatía isquémica que se encuentra en pacientes con enfermedades inflamatorias y autoinmunes. En el estudio 1 analizamos cómo es el TRHDLc en pacientes con LES en comparación a controles sanos sin inflamación crónica, y cómo se relaciona con la actividad y la inflamación de la enfermedad. Además, evaluamos su asociación con la presencia de ateromatosis precoz. Para ello llevamos a cabo un estudio transversal con 195 pacientes con LES y 223 controles. Medimos lípidos séricos y TRHDLc in vitro en pacientes y controles entre otras determinaciones, además de realizar una ecografía carotídea en pacientes para valorar presencia de placa de ateroma y grosor de íntima media. Analizamos características propias de la enfermedad y calculamos índices de actividad, gravedad y daño acumulado. Encontramos que el TRHDLc está disminuido en pacientes con LES, y que esto ocurre de forma independiente a la presencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos , del uso de estatinas o de las variaciones del perfil lipídico características de los pacientes con LES. Los FRCV y las características propias de la enfermedad como los índices de actividad, gravedad y daño no se relacionaron con TRHDLc. La presencia de placa carotídea se asoció de forma independiente y de forma inversa a TRHDLc. En el estudio 2 evaluamos si los niveles séricos de PCSK9 son diferentes en los pacientes con LES en comparación con los controles. Además, estudiamos si PCSK9 está asociado con los cambios que la inflamación y la enfermedad ejercen sobre los perfiles lipídicos de los pacientes con LES. Para ello llevamos a cabo un estudio transversal con 195 pacientes con LES y 223 controles. Medimos niveles de PCSK9, lipoproteínas y moléculas de perfil lipídico en pacientes y controles. Analizamos características propias de la enfermedad y calculamos índices de actividad, gravedad y daño acumulado. Realizamos una ecografía carotídea en pacientes para valorar presencia de placa de ateroma y grosor de íntima media. Objetivamos que la mayoría de moléculas lipídicas están disminuidas en pacientes con LES respecto a controles, incluyendo los niveles de PCSK9. Los índices de actividad y daño se asociaron de forma independiente y positiva con los niveles de PCSK9. Los pacientes en tratamiento con hidroxicloroquina mostraron niveles inferiores de PCKS9. No encontramos asociación entre PCKS9 y ateromatosis subclínica. En el estudio 3 analizamos el impacto de los factores relacionados con la enfermedad en el desarrollo de RI en pacientes con LES. Por otro lado, evaluamos la relación de esta RI con la aterosclerosis subclínica. Llevamos a cabo un estudio transversal con 87 pacientes con LES y 82 controles. Se midieron niveles de péptido C e insulina y se calcularon los índices de RI mediante método HOMA (homeostatic model assessment), calculado tanto con péptido C como con insulina, así como datos de perfil lipídico en pacientes y controles. Analizamos características propias de la enfermedad y calculamos índices de actividad, gravedad y daño acumulado. Realizamos una ecografía carotídea en pacientes para valorar presencia de placa de ateroma y grosor de íntima media. Demostramos que los pacientes con LES tienen mayores niveles de péptido C y de RI calculada con método HOMA con péptido C. Estas diferencias se mantuvieron tras ajustar por FRCV clásicos y por uso de prednisona en pacientes con LES. La presencia de FRCV y el uso de prednisona se relacionó con los índices de RI medidos según método HOMA, calculados tanto con insulina como con péptido C. Los valores de índice de daño acumulado en pacientes con LES se asociaron con la RI calculado mediante método HOMA-péptido C. La presencia de placa de ateroma y el grosor de íntima media se asociaron con los índices de RI en pacientes con LES sólo de forma univariante. Concluimos que los pacientes con LES tienen alteración del perfil lipídico, estando disminuidos los niveles de la mayoría de las partículas lipídicas incluyendo los niveles de PCSK9. La actividad y el daño establecido de la enfermedad se asocian positivamente a los niveles de PCSK9 La capacidad de flujo de colesterol está disminuida en los pacientes con LES independientemente de otras alteraciones del perfil lipídico que ocurren en la enfermedad. Los niveles de péptido C y los índices de resistencia insulínica están aumentados en pacientes con LES. Esto se asocia a factores clásicos relacionados con la resistencia insulínica, con el uso de prednisona y con características propias de la enfermedad como el daño acumulado. Tanto la capacidad de flujo de colesterol como los índices de resistencia insulínica en pacientes con LES se asocian de forma independiente a la presencia de placa carotídea. Nuestros hallazgos pueden ayudar a arrojar algo de luz sobre el impacto de la dislipemia en el desarrollo de ateromatosis subclínica en pacientes con LES. Según estos resultados, la capacidad de flujo de colesterol y los niveles de PCSK9 alterados, así como el aumento de resistencia insulínica, pueden ser uno de los factores subyacentes al aumento de riesgo cardiovascular característico de los pacientes con LES. Además, el hecho de que los pacientes con más actividad y daño acumulado de la enfermedad tengan más riesgo cardiovascular puede estar influenciado por la alteración de PCSK9 y de la resistencia insulínica.