Identificación de una nueva interacción funcional entre TDP-43 y USP10

Resumen

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la degeneración progresiva de las neuronas motoras de la corteza cerebral y la médula espinal, con una progresión rápida desde el diagnóstico hasta la muerte del paciente, normalmente de 3-5 años. Alrededor del 15-20 % de los casos de ELA se desarrollan junto con demencia frontotemporal (DFT). Además de tener cierta superposición clínica, estas enfermedades comparten una patología subyacente en las neuronas afectadas, la proteinopatía TDP-43. TDP-43 es una proteína predominantemente nuclear, con funciones fundamentales en el proceso de splicing, y en el metabolismo del ARN en general. Entre los aspectos patológicos comunes en ELA y DFT se encuentra la localización incorrecta y agregación citoplásmica de TDP-43, que puede dar lugar tanto a su pérdida de funciones nucleares, como a una ganancia de toxicidad en el citoplasma. Por lo tanto, conocer los mecanismos moleculares implicados en las proteinopatías TDP-43 es fundamental para el avance en el conocimiento de la biología de la ELA/DFT y para el desarrollo de futuras terapias. Diversa literatura muestra que múltiples proteínas de unión a ARN (RBPs) relacionadas con ELA/DFT se acumulan en gránulos de estrés (GE) durante un estrés prolongado. Además, se sugiere que la formación de inclusiones citoplasmáticas de TDP-43 puede estar precedida por la formación de GE, que contribuyen a su acumulación persistente y patológica en el citoplasma de las células. De esta forma, nos planteamos si la modulación de la formación de los GE podría tener relevancia en la formación de los agregados citoplasmáticos de TDP-43, y en la propia patología. Por otro lado, existe bibliografía que demuestra que la proteasa específica de ubiquitina 10 (USP10) es capaz de modular la formación de GE, mediante la inhibición de su ensamblaje. Además, existe literatura que empieza a relacionar a USP10 con algunos procesos neurodegenerativos, entre ellos la enfermedad de Alzheimer, Párkinson, o recientemente, con la propia ELA. En esta tesis doctoral estudiamos el papel de USP10 como modulador de la formación de inclusiones citoplasmáticas de TDP-43, y sus consecuencias funcionales. De esta forma, se demuestra una nueva interacción funcional entre TDP-43 y USP10, en la cual USP10 es capaz de controlar múltiples aspectos de la biología de TDP-43, como su agregación citoplasmática, expresión y funcionalidad, aportando datos acerca de los potenciales mecanismos moleculares implicados, y destacando la relevancia que este hallazgo podría tener a nivel de la patología ELA/DFT. Por otro lado, se sugiere que, además de estar modulado por USP10 a nivel de agregación citoplasmática, expresión y funcionalidad, TDP-43 es capaz, a su vez, de controlar los niveles de la proteína USP10, en una especie de “bucle de retroalimentación negativa” donde ambas proteínas son capaces de modular mutuamente su expresión, y que además, este control de los niveles de USP10 por parte de TDP-43 es biológicamente relevante y tiene consecuencias funcionales. Por último, demostramos que los niveles de USP10 se ven afectados en modelos de pérdida de función de TDP-43, y sobre todo en patologías letales como son la ELA y DFT. De esta forma demostramos por primera vez la posible implicación de USP10 en el proceso patológico de la ELA/DFT, dando una relevancia fundamental a esta nueva interacción funcional entre TDP-43 y USP10 en estas enfermedades.