Síntesis y evaluación biológica de nuevas moléculas moduladoras de los receptores de estrógenos

Abstract

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERMs) son entidades químicas de bajo peso molecular que interactúan con los receptores de estrógenos (REs) y los estimulan o inhiben en diferentes tejidos diana. El tamoxifeno y el raloxifeno son SERMs comerciales que han logrado un éxito notable en el tratamiento del cáncer de mama y la osteoporosis respectivamente, pero tienen numerosos efectos secundarios como el cáncer de endometrio. Por tanto, el descubrimiento de nuevos SERMs es de gran importancia en Química Médica. Teniendo en cuenta las características estructurales de la mayoría de los SERMs descritos hasta el momento y en base a los resultados obtenidos en estudios in silico realizados sobre los REs, se seleccionaron tres familias de compuestos como candidatos a SERMs: a) derivados de lignanos semisintetizados a partir de dos dibencil-butirolactonas naturales a través de diferentes transformaciones, incluyendo desprotecciones de grupos metoxi y metilendioxi, reducciones, reacciones de apertura de anillo y ciclaciones oxidativas; b) pirrol-2-onas altamente funcionalizadas obtenidas a partir de calconas e isocianuros bajo irradiación de microondas; c) pirazoles densamente sustituidos preparados a partir de acetofenonas, aldehídos aromáticos y fenilhidrazinas a través de una secuencia de reacciones que incluye condensación, heterociclación y oxidación. Se analizó la actividad antiproliferativa de todos los compuestos frente a líneas celulares de cáncer de mama MCF-7 y T47D positivas para ER y también se determinó su efecto sobre la actividad transcripcional dependiente de REs en células T47D-KBluc. Además, se llevaron a cabo estudios de unión a los REs y la predicción del perfil ADME-Tox in silico para los compuestos más potentes. A partir de los resultados obtenidos se identificaron algunos compuestos activos como antagonistas o agonistas/antagonistas parciales de los REs, por lo que podrían ser candidatos potenciales para el tratamiento clínico de enfermedades y trastornos relacionados con los REs.