Impacto y condicionantes de la calcificación vascular en la morbimortalidad y evolución del paciente con trasplante renal

Resumen

Introducción Las alteraciones del metabolismo óseo mineral asociadas a la ERC (en literatura española, ERC-MOM), más conocidas por sus siglas sajonas CKD-MBD (Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorders), se definieron ya en el año 2009 como un conjunto de trastornos sistémicos del metabolismo óseo y mineral debidos a la ERC y que se traducen en una combinación de las siguientes manifestaciones: - Anomalías del metabolismo del Ca, P, PTH o vitamina D. - Anomalías del remodelado, mineralización, volumen, crecimiento líneal o resistencia ósea - Calcificaciones vasculares y de otros tejidos blandos En los últimos años, se ha ido actualizando la visión sobre la fisiopatología del metabolismo óseo mineral en la ERC. Desde una idea clásica donde la PTH era el factor regulador fundamental, y cuyo aumento iba a condicionar al resto, hemos llegado a descubrir la importancia de otros elementos; así, hemos establecido una nueva fisiopatología que incluye actores secundarios distintos de los habituales, con importante repercusión en la clínica y en la morbimortalidad del paciente. El trasplante renal es una situación especial, en la que la desaparición de las toxinas urémicas y las modificaciones del metabolismo óseo mineral coexisten con otras condiciones como la DM, la DL o la HTA, que junto a la medicación inmunosupresora pueden condicionar el impacto y la evolución de las CV en el paciente, que sin embargo, no revierten. El paciente sometido a trasplante renal va a experimentar las consecuencias de las alteraciones previas del metabolismo óseo mineral, todo ello condicionado por el tratamiento inmunosupresor y la evolución de la función del injerto, creando así un espectro clínico muy amplio. Aunque finalmente los marcadores de remodelado óseo se normalicen, el riesgo de fracturas de cadera en los tres primeros años postrasplante se ha referido superior al de los pacientes en diálisis. El impacto histológico real de todos estos factores es desconocido debido a la falta de biopsias óseas en el postrasplante renal, y se enmarca en el contexto de manifestaciones que entendemos como osteodistrofia renal. Las calcificaciones vasculares (CV) son frecuentes en los pacientes con ERC, siendo un componente esencial asociado a las CKD-MBD, y son más graves si se trata de pacientes diabéticos o de edad avanzada. Los mecanismos patogénicos de la CV contribuyen al aumento de la rigidez de las arterias principales, y además ejerce un efecto negativo en la función cardiaca, la perfusión y la oxigenación, agrava la arterioesclerosis coronaria y favorece el desarrollo de calcificaciones valvulares. Los estudios de calcificación vascular en trasplante renal, si bien escasos, se centran en la calcificación de las arterias coronarias, participando factores tradicionales, como la HTA, la edad, el sexo, la obesidad, la historia de eventos cardiovasculares, el tabaquismo, la DM y la DL, y otros no tradicionales, como la calcificación coronaria basal, el hiperparatiroidismo, la inflamación, el estrés oxidativo, la CKD-MBD o el tiempo en diálisis. Hipótesis de trabajo El trasplante renal constituye el tratamiento de elección en la TRS, dado que mejora la esperanza de vida y la calidad de la misma. Las manifestaciones propias de la CKD-MBD van a tener un papel importante en la clínica de estos pacientes. La hipótesis de trabajo de esta tesis es que la mortalidad de los pacientes sometidos a trasplante renal y la evolución de la función del injerto renal va a depender, al menos en parte, y de forma independiente, de la gravedad de la CKD-MBD previa al trasplante, y en concreto, de las calcificaciones vasculares presentes en la evaluación radiológica previa al trasplante, o analizadas en función del contenido en calcio de las arterias de los pacientes. Objetivos: Evaluar el impacto de la calcificación vascular previa a nivel aortoilícaco en la supervivencia del injerto y del paciente sometido a trasplante renal. Evaluar el impacto de los distintos tipos de calcificación y su localización, en la supervivencia del injerto y del paciente sometido a trasplante renal. Evaluar el efecto de la terapia inmunosupresora sobre el riesgo cardiovascular y el análisis multivariante con respecto a otros factores clásicos y no clásicos de riesgo cardiovascular Determinar la prevalencia de fracturas vertebrales, e investigar su asociación con la calcificación vascular a nivel aortoilíaco y con la morbimortalidad del paciente sometido a trasplante. Evaluar el contenido de calcio en arterias epigástricas (con componente predominante de capa media muscular y enfermedad de Mockenberg) de pacientes con ERC sometidos a trasplante renal, como marcador de riesgo y factor pronóstico de la evolución del injerto, y su correlación con otras manifestaciones propias de la CKD-MBD. Material y métodos Se diseñó un estudio prospectivo, observacional, unicéntrico, en el que se incluyeron los 405 pacientes sometidos a trasplante renal entre los años 2008 y 2017, y 220 donantes, en el Hospital Universitario Central de Asturias. Se excluyeron del estudio diez donantes (n donantes final = 210) y un total de 95 receptores de los que no se pudo obtener su consentimiento para participar en el mismo, aquéllos cuyo seguimiento fue inferior a dos años o el trasplante se realizó en otra región, los pacientes con complicaciones quirúrgicas intraoperatorias que obligaron a la exéresis inmediata del injerto o que fallecieron en el postoperatorio inmediato y los que presentaron durante el seguimiento disfunción del injerto no aguda de causa inmunológica (rechazo humoral o celular crónico) (n receptores final = 310). Se realizó una recogida sistemática de parámetros clínicos, bioquímicos, epidemiológicos y de tratamiento de los receptores y de los donantes, así como del seguimiento posterior, con un tiempo de seguimiento medio de 7,2±2,4 años (2-11 años). El equipo de cirugía de trasplante se encargó de obtener muestras de ramas distales de arteria epigástrica de los pacientes receptores (n=100) y donantes de trasplante renal (n=59) para la determinación del contenido en calcio arterial El estudio radiológico consistió en la realización de radiografía simple de manos, pelvis anteroposterior, columna dorsal y lumbosacro en proyección anterior y lateral. Se evaluaron la aorta, arterias ilíacas, femorales, uterinas/espermáticas, radiales, y arterias arco palmares o digitales. En el análisis de gravedad, las arterias se agruparon de acuerdo a su calibre y al principal constituyente de la túnica media en arterias de gran calibre (aorta e iliacas > 10 mm componente elástico), arterias de mediano calibre (femorales, uterinas/espermáticas y radiales 2-10 mm componente muscular y elástico) y arterias de pequeño calibre (arco palmares y digitales - < 2 mm componente muscular). Resultados El 66,4% (n=206) de los pacientes receptores de trasplante renal incluidos en el estudio presentaban algún tipo de calcificación vascular radiológica en los territorios analizados. La prevalencia global de fracturas vertebrales en los estudios pretrasplante fue del 8,4% (n=26). La prevalencia global de enfermedad cardiovascular previa al trasplante fue del 51,3%. Se ha encontrado una fuerte asociación entre la existencia de calcificación vascular en cualquier territorio y fracturas vertebrales previas al trasplante. Sin embargo, los factores asociados difieren analizando por separado cada territorio vascular. Se ha encontrado también una asociación entre los valores de DMO en cuello femoral y la existencia de calcificación vascular. No se ha encontrado asociación en el análisis de las características de los donantes con la existencia de descenso del FGE en el postrasplante. La gravedad de la calcificación vascular en aorta abdominal previa al trasplante se ha asociado de forma directa con el descenso del FGE postrasplante. La prevalencia de nuevos eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio/accidente cerebrovascular) fue del 10% en el total de los pacientes (n=31), de los cuales fueron fatales un 46,8%. Así, el 83% correspondió a infarto agudo de miocardio (n=26), y el 17% restante a accidente cerebrovascular (n=5). El tiempo medio hasta la aparición de un nuevo evento cardiovascular fue de 80 meses, con una desviación típica de 33 meses. Los resultados del análisis multivariante de Cox para la aparición de nuevos eventos cardiovasculares fatales y no fatales (IAM y/o ACV), evaluando el impacto de los distintos factores de riesgo analizados, solo demostraron como factor de riesgo estadísticamente significativo el descenso del FGE (CKD-EPI) [OR 4,3 (IC 1,3-14,5,p=0,018)]. Teniendo en cuenta el impacto del descenso del FGE, el tiempo libre de eventos cardiovasculares fatales y no fatales en pacientes sometidos a trasplante renal fue de 129±2 meses en aquellos pacientes sin descenso del FGE, y de 111±4 meses en los pacientes en los que descendió el FGE durante el seguimiento. La tasa de mortalidad durante el seguimiento fue del 13,4% del total de los pacientes (n=42). Las causas del fallecimiento fueron la cardiovascular en un 35%, la infecciosa en un 26%, tumoral un 16% y otras distintas de las anteriores en un 23%. El tiempo medio de supervivencia fue de 117,6 meses, con una desviación estándar de 2,5 meses. Teniendo en cuenta el impacto del descenso del FGE, el tiempo medio de supervivencia en pacientes sometidos a trasplante renal fue de 128±2 meses en aquellos pacientes sin descenso del FGE, y de 104±4 meses en los pacientes en los que descendió el FGE durante el seguimiento En lo referente a la mortalidad cardiovascular, atendiendo a la existencia o no de descenso del FGE, la supervivencia fue de 132±1 mes en los pacientes en los que el FGE se mantuvo, y de 120±4 meses en los pacientes en los que descendió. En lo referente a la asociación con variables previas y posteriores al trasplante renal, se estudió la asociación entre la evolución de la masa ósea en el seguimiento con la calcificación vascular y las fracturas previas, el descenso del filtrado glomerular no justificado por causa inmunológica, los valores de los parámetros de la CKD-MBD y la mortalidad por todas las causas, sin encontrar ninguna asociación con el descenso de masa ósea. Se han encontrado unos mayores niveles de calcio en los pacientes receptores de trasplante renal con ERC previa. La mediana del contenido en calcio en receptores fue de 57,8 µg /mg [rango 15,9-281,3, mínimo 5,5, máximo 3241,8], frente a 35,8 µg /mg [rango 14,1-80,9, mínimo 11,9, máximo 2280,1], con una p menor de 0,001. Los valores de la transformación logarítmica fueron de 4,54±1,86 µg /mg en receptores, frente a 3,67±1,14 µg /mg en los donantes. Los valores de la transformación logarítmica fueron de 4,54±1,86 µg /mg en receptores, frente a 3,67±1,14 µg /mg en los donantes. En los donantes, solo se encontraron diferencias en los niveles de calcio en función de la existencia de tabaquismo activo (3,8±1,7 µg /mg en no fumadores frente a 5,1±2,4 µg /mg en fumadores, p igual a 0,03). El resto de características clínicas y demográficas no mostró ninguna asociación con el contenido en calcio arterial. Se ha encontrado además relación entre el contenido en calcio arterial de los receptores y la gravedad de las calcificaciones. No se ha encontrado relación entre el contenido en calcio arterial bioquímico en las arterias de los receptores de trasplante renal y los parámetros bioquímicos de la CKD-MBD previos al trasplante. En lo referente a otras manifestaciones propias de la CKD-MBD, y atendiendo al contenido bioquímico de calcio arterial, no se ha encontrado asociación con la masa ósea previa medida mediante DXA en cuello femoral y en cuerpos vertebrales lumbares previa al trasplante, y no se ha podido establecer la relación en el análisis multivariante, por la presencia de calcificación vascular radiológica en el 100% de los pacientes con fracturas vertebrales de los que disponemos del contenido en calcio arterial bioquímico. La media del contenido en calcio arterial pretrasplante en los pacientes sin descenso del FGE a los 24 meses postrasplante fue 3,06±1,01 µg /mg proteína, frente a los 3,96±1,8 µg /mg en el grupo con descenso del filtrado (media poblacional 3,54±1,54 µg /mg). La asociación entre el valor del FGE a los 24 meses y el contenido en calcio arterial fue superior en el grupo de pacientes en los que no descendía el filtrado, presentando globalmente un menor FGE a los 24 meses en aquellos con mayor contenido en calcio arterial, si bien, esta asociación también estaba presente en el grupo con descenso del FGE. En lo referente al contenido en calcio arterial de los donantes, no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes que presentaban descenso del filtrado glomerular en el seguimiento postrasplante y los que no (media logarítmica del contenido en calcio del donante en el grupo sin descenso del filtrado glomerular 3,66±1,08 µg /mg proteína frente a 3,67±1,21 µg /mg en los pacientes con descenso del FGE. En el análisis multivariante de regresión de Cox, el [CaA] reviste de especial importancia, ya que predice la disfunción del injerto con mayor precisión que la detección de calcificación en arterias de mediano calibre. Se puede concluir que el contenido en calcio arterial es más eficaz a la hora de predecir la disfunción del injerto postrasplante, que la propia calcificación radiológica de las arterias de mediano calibre y, por tanto, mayor representante de la enfermedad de Mockenberg/calcificación vascular asociada a la ERC, e independiente de la calcificación vascular en cualquier territorio.` Discusión Aunque existen múltiples métodos para el diagnóstico y evaluación de las calcificaciones vasculares, y la mayoría de los estudios realizados tanto en diálisis como en trasplante renal se centran en las arterias coronarias, con resultados muy heterogéneos, la radiología simple de columna lumbosacra y pelvis anteroposterior constituye una herramienta sencilla, accessible, útil y económica para la evaluación de las calcificaciones del paciente con ERC. Su uso está recomendado con un nivel de evidencia 2C tanto en las guías KDIGO 2009 como en las de 2017; además, junto con la DMO evaluada mediante DEXA, permiten analizar clínicamente la salud ósea en todo paciente con ERC más allá de la ODR, como se ha publicado recientemente por Casado et al. Sin embargo, su utilidad se extiende más allá de lo establecido hasta ahora puesto que, a la vista de los resultados obtenidos, la existencia y la gravedad de la calcificación vascular radiológica previa al trasplante predicen disfunción del injerto renal no justificada por causa inmunológica en el seguimiento postrasplante, y aumentan la morbilidad y la mortalidad por todas las causas de los pacientes con trasplante renal. La presencia de calcificaciones vasculares de la capa media arterial asociadas a la ERC acelera el deterioro de la función renal y aumenta la mortalidad por todas las causas, y en nuestra experiencia podemos afirmar que esto ocurre tanto antes como después del trasplante. El contenido en calcio arterial de una rama distal de la arteria epigástrica obtenida de forma sencilla durante la cirugía del trasplante, en pacientes con ERC sometidos a trasplante renal, y evaluado a través de un método bioquímico, se asocia con la gravedad de la calcificación vascular radiológica, y a su vez con la existencia de fracturas vertebrales previas al trasplante, constituyendo además un marcador de riesgo y factor pronóstico de la evolución del injerto; niveles elevados se asocian con la pérdida de masa ósea durante el seguimiento postrasplante, remarcando la importancia de la relación entre la salud ósea y vascular. Así, sus valores podrían ser útiles para establecer nuevas terapias dirigidas a intentar reducir la calcificación vascular de los pacientes, a fe de optimizar el pronóstico del injerto tras el trasplante, que a su vez pueden tener un impacto positivo sobre la salud ósea y cardiovascular. Por otro lado, el contenido en calcio arterial del donante de trasplante, que no padece ERC ni calcificación propia de la CKD-MBD (enfermedad de Mockenberg), no muestra impacto sobre la evolución de la función renal del injerto, de ahí que podamos concluir que existen diferencias a nivel molecular que condicionan una distinta fisiopatología de la calcificación vascular del paciente con ERC, las cuales tienen un impacto directo sobre la función renal del paciente trasplantado. No se ha encontrado asociación entre la terapia inmunosupresora empleada y la evolución de la función renal postrasplante, ni a su vez con el riesgo cardiovascular en el paciente trasplantado. Conclusiones La calcificación vascular radiológica previa al trasplante en cualquier territorio predice la evolución de la función renal del injerto renal de forma independiente a otros factores de riesgo clásicos y del tratamiento inmunosupresor. La gravedad de la calcificación arterial radiológica previa predice la disfunción del injerto del paciente sometido a trasplante renal. La localización de las calcificaciones vasculares en arterias de gran calibre y mediano calibre actúan de forma independiente sobre la evolución de la función del trasplante renal, teniendo un mayor impacto la calcificación de vaso de mediano calibre. La radiografía simple constituye una herramienta sencilla, útil y accesible, para evaluar la calcificación vascular y la salud ósea del paciente sometido a trasplante renal, y su uso debería incluirse en el seguimiento postrasplante como parte del protocolo habitual para evaluar progresión de calcificación El contenido en calcio arterial predice de forma independiente la disfunción del injerto renal y sus valores determinan el riesgo del paciente de presentar descenso del filtrado glomerular en el seguimiento postrasplante La terapia inmunosupresora empleada no ha mostrado impacto en la evolución del injerto renal; se precisan más estudios para evaluar el impacto sobre la progresión de la calcificación vascular. Existe una asociación entre las fracturas vertebrales y la calcificación vascular previa al trasplante, así como con disminución de la masa ósea, sin que se haya podido demostrar su asociación con disfunción del injerto renal, si bien se ha observado una disminución de masa ósea evaluada mediante densitometría ósea, y es preciso disponer de más herramientas que permitan evaluar la calidad ósea postrasplante de forma precisa. El uso de nuevos tratamientos como el tiosulfato sódico podrían contribuir a prevenir la progresión de la calcificación vascular antes y después del trasplante. El uso del contenido en calcio arterial podría servir como herramienta de control para evaluar la eficacia de estos tratamientos.