Nuevas moléculas de origen natural para el tratamiento de las encefalitis causadas por naegleria fowleri

Resumen

La presente tesis doctoral se engloba dentro del Programa de Doctorado en Ciencias Médicas y Farmacéuticas, Desarrollo y Calidad de Vida de la Universidad de La Laguna. El trabajo se llevó a cabo en el laboratorio de Quimioterapia Antiprotozoaria y Amebas de Vida Libre del Instituto Universitario de Enfermedades Tropicales y Salud Pública de Canarias, el cual pertenece a la Universidad de La Laguna. Naegleria fowleri es el agente causal de la meningoencefalitis amebiana primaria, una enfermedad de progresión rápida y fulminante que afecta al sistema nervioso central. Los casos se dan principalmente en niños y jóvenes adultos que manifestaron haber realizado actividades acuáticas en cuerpos de agua dulce y templada. El parásito penetra a través de las fosas nasales y coloniza el cerebro, tras cruzar la placa cribiforme mediante los nervios olfatorios. Tanto la ausencia de herramientas diagnósticas rápidas y certeras, como de un tratamiento efectivo, provocan que la tasa de letalidad de esta enfermedad se sitúe por encima del 95%. Es por esto que, la búsqueda de nuevas moléculas activas frente al parásito, y que cuenten con una baja toxicidad, resulta esencial para conseguir mejorar el pronóstico de las infecciones provocadas por N. fowleri. En este sentido, el entorno marino está siendo objeto de numerosos estudios durante los últimos años, dada su capacidad de proveer a la medicina de infinidad de moléculas activas. En la presente tesis doctoral se desarrolló un método colorimétrico para realizar la evaluación de la actividad quisticida de diferentes compuestos frente a N. fowleri. Este ensayo, basado en el reactivo alamarBlue®, complementa a los ensayos ya descritos frente a trofozoítos de este mismo parásito y permite realizar una evaluación más completa de la acción de las moléculas sobre N. fowleri. Además, se evaluó la actividad in vitro de diversas moléculas aisladas de diferentes organismos marinos frente a trofozoítos y quistes de N. fowleri. En este sentido, las algas rojas del género Laurencia son grandes productoras de metabolitos secundarios, entre los que destacan las moléculas con estructura de sesquiterpeno. En este estudio se evaluó la capacidad amebicida de compuestos aislados de diferentes especies del género Laurencia. El laurinterol y el debromolaurinterol, aislados de L. johnstonii, el (+)- elatol, aislado de L. obtusa, y la yucatecona, aislada de L. viridis, mostraron una alta actividad frente a N. fowleri. Asimismo, estos compuestos indujeron la producción de diferentes eventos metabólicos compatibles con el proceso de muerte celular programada. Por otro lado, se evaluó la actividad de diferentes lactonas sesquiterpénicas aisladas del coral Palythoa aff. Clavata. Las lactonas sesquiterpénicas son unas de las principales estructuras moleculares entre los metabolitos secundarios sintetizados por las esponjas y los corales. Estos compuestos cuentan con propiedades antimicrobianas, antivirales, antinflamatorias, antiproliferativas y antiprotozoarias. De las doce lactonas sesquiterpénicas evaluadas en este estudio, el anhidroartemorin y la 1(10)Z,4E,14-acetoxi-costunolida fueron los compuestos más activos frente a N. fowleri. Además, estas dos moléculas provocaron la muerte del parásito mediante un proceso de muerte celular programada. Por último, se determinó la actividad anti-Naegleria de varios meroterpenos aislados del alga Gongolaria abies- marina. Este alga parda es fuente de diversas moléculas con actividad biológica frente a diferentes especies de kinetoplástidos, o incluso frente a amebas de vida libre del género Acanthamoeba. Los compuestos gongolarona B, 6Z-1¿metoxiamentadiona, 1¿metoxiamentadiona y cistomexicona B fueron activos frente a N. fowleri, induciendo además un proceso de muerte celular en los trofozoítos tratados. En conclusión, las diferentes algas y corales estudiadas en esta tesis doctoral pueden ser consideradas como fuente de nuevas moléculas para el tratamiento de las infecciones causadas por N. fowleri.