Estudio de los procesos celulares implicados en la infección por vih-1: hdac6 como nuevo factor de restricción

  1. Laura De Armas Rillo
Supervised by:
  1. Agustin Valenzuela Fernandez Director

Defence university: Universidad de La Laguna

Year of defence: 2017

Committee:
  1. Ezequiel Ruiz-Mateos Carmona Chair
  2. Luis Fabián Lorenzo Diaz Secretary
  3. Fabien Blanchet Committee member
Department:
  1. Medicina Física y Farmacología

Type: Thesis

Abstract

En la actualidad 37 millones de personas viven infectadas con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1), siendo éste el causante de la muerte de 1,2 millones de personas al año. Esto significa que, a pesar de los avances en el tratamiento y la prevención, el sida continúa siendo una enfermedad con un gran impacto en la población a nivel mundial. El descubrimiento de los factores de restricción anti-retrovirales, que presentes en nuestras células, combaten la presencia del virus, además de la caracterización de las diversas proteínas del virus encargadas de contrarrestar la acción de estos factores, ha abierto un área de conocimiento de gran interés. El tándem más estudiado en este sentido es el conformado por APOBEC3G y Vif. La proteína viral Vif logra, mediante la inducción de poli-ubiquitinación, promover la degradación proteasómica de APOBEC3G, un factor de restricción que afecta gravemente a la capacidad infectiva del VIH. Además, la proteína estructural del VIH-1, Pr55-Gag, también hace uso de la ubiquitinación para llevar a cabo su función. Pr55-Gag requiere de ser ubiquitinada para lograr anclarse eficientemente a la membrana plasmática, agregarse en la zona de salida del virus y que se produzca la maduración correcta de la partícula viral. En este contexto, donde la ubiquitinación es un proceso relevante en el ciclo viral, este trabajo de tesis doctoral se centra en el estudio de la proteína celular HDAC6. HDAC6 presenta una gran capacidad de unir Ubiquitina y juega un papel esencial en los procesos de degradación de agregados ubiquitinados en la célula. En este trabajo describimos a HDAC6 como un factor de protección de APOBEC3G mediante dos acciones. Por un lado, evita su degradación protegiéndolo de manera competitiva frente a Vif, y por otro, provoca la degradación de Vif vía autofagia. También describimos que HDAC6 reconoce las proteínas Pr55-Gag ubiquitinadas en su región C terminal, provocando su degradación también vía autofagia, evitando una producción eficiente de partículas virales. En este escenario, y frente a la necesidad de continuar con la búsqueda de nuevos factores de lucha contra esta enfermedad, además de ampliar los conocimientos existentes sobre el VIH y los mecanismos existentes de la célula de lucha contra el virus, nosotros proponemos HDAC6 como un excelente candidato a estudio como un nuevo factor de restricción anti-VIH.