Implicación de receptores adrenérgicos y moléculas de adhesión en modelos de inflamación aguda

  1. Ada Maria Herrera Garcia
Supervised by:
  1. Manuel Marino Ignacio Feria Rodríguez Director
  2. José Federico Díaz González Director

Defence university: Universidad de La Laguna

Year of defence: 2011

Committee:
  1. Diego Álvarez de la Rosa Rodríguez Chair
  2. Maria Jesus Dominguez Luis Secretary
  3. Sagrario Bustabad Reyes Committee member
  4. Rosario García de Vicuña Pinedo Committee member
  5. José David Machado Ponce Committee member

Type: Thesis

Abstract

Muchos procesos que cursan con una respuesta inflamatoria anómala tienen en común una alteración de la regulación del sistema inmune y de las vías del stress. Dos vías de stress, el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y el sistema nervioso simpático regulan la respuesta inmune a través de la liberación de glucocorticoides y nore-pinefrina, respectivamente. La norepinefrina interacciona con receptores adrenérgicos (receptores alfa y beta1) expresados en la superficie de las células implicadas en la res-puesta inflamatoria. Sin embargo, la implicación real de la señalización por estos re-ceptores, los subtipos comprometidos y los mecanismos a través de los cuales las catecolaminas son capaces de influenciar la respuesta inflamatoria, no han sido escla-recidos. Datos preliminares de nuestro grupo evidencian que agonistas alfa 2 inhiben in vivo la acumulación de neutrófilos en un foco de inflamación, lo que sugiere que estos adrenoreceptores modulan la respuesta inflamatoria aguda. Durante el desarrollo de esta investigación se estudió la presencia de receptores alfa2 adrenérgicos en neutrófilos humanos y células endoteliales. Se determinó el efecto de los agonistas alfa2 sobre la respuesta inflamatoria in vivo mediante modelos animales. En modelos in vitro se estudió el efecto de los agonistas adrenérgicos alfa2 sobre los mecanismos molecula-res que intervienen en las diferentes fases de la respuesta inflamatoria. En este trabajo presentamos datos que muestran que los PMN humanos expresan de forma constitutiva la subunidad alfa2A y las células endoteliales la alfa2B de los recepto-res adrenérgicos alfa2. Además, estos receptores adrenérgicos parecen jugar un papel importante en los procesos iniciales de la cascada de inflamación. Nuestros datos su-gieren que la estimulación de los receptores adrenérgicos alfa2 hace a los neutrófilos menos sensibles a la activación por citoquinas y quimioquinas, previniendo la disminu-ción en superficie de selectina-L y el movimiento de CD11b, y a nivel endotelial, la ac-tivación del receptor adrenérgico alfa2 reduce la capacidad para sobreexpresar ICAM-1 en respuesta a TNF-alfa. Nuestros datos sugieren que los agonistas adrenérgicos alfa2 aumentan las interac-ciones intercelulares en las HUVEC, pudiendo interferir en los procesos de extravasa-ción de PMN que requieren, en su última fase, la relajación de las uniones interendote-liales para permitir el paso de los leucocitos al foco inflamatorio. Esperamos que este trabajo aporte los datos experimentales básicos para el desarrollo de nuevos fármacos agonistas alfa2 que puedan ser utilizados para la modulación de la respuesta inflamatoria patológica en humanos.