The serum and glucocorticoids regulated kinase 1.1 (sgk1.1) as an anticonvulsant factor

Zusammenfassung

La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más comunes, afectando a 55 millones de personas en el mundo. Se estima que 2,4 millones de personas globalmente son diagnosticadas de epilepsia cada año. Esta alarmante realidad se ve agudizada por el hecho de que el 30% de los pacientes epilépticos son resistentes al tratamiento, convirtiendo la epilepsia en un serio problema de salud así como en una parte importante de los retos a los que se enfrenta la investigación biomédica. La modulación de los canales de K+ Kv7, que constituyen la base molecular de la corriente M neuronal, tiene un gran impacto en la excitabilidad neuronal, ya que esta conductancia permanece activa durante la iniciación del potencial de acción y su activación puede inhibir las descargas epilépticas. Nuestro grupo ha descubierto un nuevo mecanismo de regulación de la corriente M mediada por la isoforma neuronal de la quinasa SGK1 (SGK1.1), que además podría conllevar un efecto neuroprotector. En esta tesis estudiamos SGK1.1 como factor anticonvulsivo en dos modelos de convulsiones agudas inducidas químicamente (ácido kaínico –KA- y pentilentetrazol) y evaluamos su potencial como factor neuroprotector frente al daño neuronal asociado. Para ello utilizamos un ratón transgénico previamente generado en nuestro laboratorio con ganancia de función de las isoformas de SGK1. Nuestros resultados demostraron que la activación de SGK1.1 confiere protección frente a convulsiones inducidas por KA y el daño neuronal, disminuyendo la mortalidad asociada. Los resultados de registros electroencefalográficos indicaron que esta protección es mediada principalmente por un menor número de convulsiones, su duración más corta y su finalización más temprana. A nivel celular, esto se correlacionó con una disminución de la excitabilidad neuronal, un incremento de la corriente M y una respuesta a KA disminuida en un área epileptógena relevante como las neuronas CA1 del hipocampo. Dado que en el cerebro las vías moleculares que controlan las convulsiones también están implicadas en la regulación de comportamientos complejos, extendimos el estudio para evaluar posibles alteraciones en la actividad basal, ansiedad, aprendizaje y memoria o coordinación motora. Este trabajo proporciona una visión integrada de las acciones mediadas por SGK1.1 en el contexto de la epilepsia y podría sentar las bases para el desarrollo de nuevas moléculas dirigidas a la modulación selectiva del sistema con propiedades antiepilépticas y neuroprotectoras.