Mecanismos moleculares que median las acciones biológicas de los receptores de mineralo-corticoides y glucocorticoides en la homeostasis cutánea

Resumen

Los glucocorticoides (GCs) son importantes en la regulación de la homeostasis de la piel y son ampliamente usados como agentes terapéuticos frente a enfermedades cutáneas inflamatorias. Sin embargo, los tratamientos prolongados con GCs causan distintos efectos adversos que limitan su uso. Los GCs se unen y activan el receptor de GCs (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR). Ambos son receptores nucleares que actúan como factores de transcripción dependientes de ligando y reconocen las mismas secuencias reguladoras (Glucocorticoid Response Elements, GREs) en sus genes diana. Mientras que la función de GR en piel ha sido ampliamente estudiada, el papel de MR en este tejido necesita estudios adicionales. En este trabajo hemos analizado el patrón de expresión de MR en piel de ratón así como las consecuencias de su inactivación total (ratones MR-/-) o específica de epidermis (MREKO). MR presenta un pico de expresión a día embrionario (E)16.5, que disminuye siendo prácticamente indetectable en la edad adulta, sugiriendo un papel de MR en este estadio embrionario. Acorde con estos datos, los ratones MR-/- presentaron defectos menores en piel a día E17.5 (mayor proliferación y diferenciación de queratinocitos) que se resolvieron con la edad. La muerte temprana de los ratones MR-/- impidió estudiar el fenotipo en piel adulta. Los ratones MREKO eran viables y fértiles y presentaban un fenotipo cutáneo leve en la edad adulta con alteraciones en proliferación y diferenciación epidérmicas. A partir de la epidermis de ratones MREKO se generaron líneas de queratinocitos inmortalizados con alteraciones similares a las descritas in vivo que permitieron realizar estudios in vitro. Para evaluar el papel de MR en patología, realizamos tratamientos tópicos a los ratones MREKO con agentes que inducen daño epitelial (SDS) o inflamación aguda (PMA) y observamos una respuesta más exagerada que los ratones control con aumento de la actividad STAT3 (SDS) y una mayor activación de NF-κB en queratinocitos (PMA). Además, evaluamos el proceso de cicatrización cutánea en los ratones MREKO que presentaron una disminución en la deposición de colágeno dérmico y defectos en la migración de queratinocitos. El tratamiento continuado con GCs junto con la inactivación de MR presentó una mejoría parcial frente a los controles en cuanto a atrofia epidérmica, sin embargo, se necesitan estudios adicionales para asegurar que se preservan los efectos beneficiosos de los GCs. Los estudios en queratinocitos en cultivo revelaron que MR participa en la respuesta transcripcional a los GCs junto con GR formando heterodímeros que translocan al núcleo en presencia de Dex. Además, demostramos que MR modificaba el reclutamiento de GR a las secuencias reguladoras del gen Gilz en respuesta a Dex. En conjunto, nuestros resultados apoyan distintas funciones de MR en la fisiopatología de queratinocitos epidérmicos que deben tenerse en cuenta en el diseño de terapias basadas en GCs.